Acabou de sair publicado no dia 26 de dezembro, um artigo numa revista muito importante “New England “ um estudo de excelente qualidade que se chama: os efeitos do jejum intermitente sobre a saúde o envelhecimento e as doenças.
Trata-se de um estudo enorme e extenso, porém Dr. Paulo Liberalesso destacou aqui os principais aspectos importantes deste assunto por mim transcritos.
O jejum intermitente diminui a produção de radicais livres, isso em modelos animais como em seres humanos, radicais livres são átomos, são moléculas que são altamente instáveis, eles tem a falta um elétron na sua última camada eletrônica, ou seja, um número ímpar de elétrons, o que faz com que essas moléculas sejam altamente reativas. São moléculas que tem uma grande filia por reagir com outros átomos e isso faz com que os radicais livres e o oxigênio estejam intimamente relacionados a uma série de doenças e aos principais fenômenos do envelhecimento também. A rigor, quanto menos radicais livres no nosso corpo, melhor.
Os estudos mostram também que o jejum intermitente está relacionado a perda de peso, tem um efeito potencializador de saúde a longo prazo no seu corpo, portanto não são efeitos gerados no momento em que você está de jejum, mas geram um impacto a médio e longo prazo na sua saúde.
O estudo mostra também que melhora a regulação da glicose, relacionado a taxas mais baixas de glicemia, o que é excelente, diminui fenômenos inflamatórios corporais que estão relacionados a algumas doenças degenerativas tanto cardiovasculares como cerebrais e aumenta a resistência ao estresse, esses são a grosso modo os principais efeitos benéficos do jejum intermitente.
Durante o jejum, algumas vias são acionadas enquanto você está em jejum e elas diminuem os radicais livres, as lesões moleculares e principalmente potencializam a regeneração molecular, então as moléculas que estavam danificadas durante o jejum aumentam a sua regeneração.
Se você fizer as habituais três refeições por dia, esses fenômenos são inibidos. Comer de manhã, de tarde e à noite, isso não representa jejum intermitente.
As principais fontes energéticas durante uma alimentação são a glicose e os ácidos graxos. A glicose vai gerar aquela energia mais rápida que a gente precisa, já a gordura, ela será armazenada em nosso tecido adiposo sob a forma de triglicerídeos e durante o jejum esses triglicerídeos que foram armazenados na gordura, eles serão divididos em ácidos graxos e em glicerol, esses ácidos graxos vão ser captados pelo fígado e transformados em corpos cetônicos e esses corpos serão utilizados para gerar energia por exemplo para o cérebro.
A maior parte da energia é utilizada pelo cérebro durante o jejum provém desses corpos cetônicos que geram a cetose e esta que potencializa os mecanismos benéficos do jejum intermitente.
Para que você gere esses corpos cetônicos, você precisa estar pelo menos oito a doze horas, jejuns inferiores não desencadeiam cetose e não trarão esses benefícios.
Existem basicamente três formas de jejum intermitente:
1- Jejum intermitente de dias alternados: como o nome diz, um dia faz jejum e no outro se alimenta, nesse que você se alimenta de uma forma natural e habitual sem exageros, mas também sem restrições e no outro dia durante 24 horas você vai fazer jejum absoluto.
2- Jejum intermitente 5-2: durante uma semana você vai se alimentar dois dias e jejuar um dia.
3- Alimentação diária com restrição de tempo: normalmente as pessoas comem durante 6 a 8 horas e jejuam durante 16 a 18 horas, uma regra de três mais ou menos, você poderia tomar o café da manhã, depois de 6 horas você almoça e depois disso você não come mais nada até o café da manhã do outro dia. Não há restrição de líquidos nesses modelos aqui.
Em uma resenha de estudos de diversos autores demonstram que nos animais já foi possível mensurar e documentar os efeitos do jejum ao longo da vida toda em ratos, porque você consegue acompanhar a vida toda do animal e ver os impactos que isso teve. Nos seres humanos como a longevidade é maior, não tem estudos ainda mostrando a longo prazo os efeitos benéficos do jejum intermitente, mas a curto e médio prazo os efeitos benéficos, eles estão absolutamente estabelecidos, diminuindo diabetes, melhorando a pressão arterial, diminuindo doenças cardiovasculares, diminuindo processos inflamatório sistêmicos e diminuindo doenças degenerativas do sistema nervoso central, basicamente do cérebro.
Finaliza o estudo dizendo que foram testados alguns medicamentos que se tentasse simular a dieta cetogênica, por exemplo potencializando o efeito mitocondrial, acelerando efeitos metabólicos, acelerando vias metabólicas, os estudos que compararam esses medicamentos que simulam a dieta cetogênica em modelos animais e a dieta cetogênica e intermitente também em modelos animais consideraram que o efeito benéfico dos medicamento é muito inferior ao efeito benéfico da dieta cetogênica e da dieta intermitente.
Abaixo a íntegra do assunto na revista devidamente traduzido para o português:
Efeitos do jejum intermitente na saúde, envelhecimento e doença
De acordo com Weindruch e Sohal em um artigo de 1997 no Journal, a redução da disponibilidade de alimentos ao longo da vida (restrição calórica) tem efeitos notáveis no envelhecimento e no tempo de vida dos animais. 1 Os autores propuseram que os benefícios à saúde da restrição calórica resultam de uma redução passiva na produção de radicais livres de oxigênio prejudiciais. Na época, não era geralmente reconhecido que, porque os roedores com restrição calórica normalmente consomem toda a sua porção diária de alimento poucas horas após sua provisão, eles têm um período de jejum diário de até 20 horas, durante o qual ocorre a cetogênese. Desde então, centenas de estudos em animais e dezenas de estudos clínicos de regimes de jejum intermitente controlado foram realizados nos quais a troca metabólica da glicose derivada do fígado para cetonas derivadas de células adiposas ocorre diariamente ou vários dias por semana. Embora a magnitude do efeito do jejum intermitente na extensão da vida útil seja variável (influenciada por sexo, dieta e fatores genéticos), estudos em camundongos e primatas não humanos mostram efeitos consistentes da restrição calórica na duração da saúde (consulte os estudos listados em Seção S3 no Apêndice Suplementar , disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org).
Figura 1.
Respostas celulares à restrição de energia que integram ciclos de alimentação e jejum com metabolismo.
A ingestão total de energia, a composição da dieta e o tempo de jejum entre as refeições contribuem para as oscilações nas proporções dos níveis dos sensores bioenergéticos nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD +) para NADH, ATP para AMP e acetil CoA para CoA. Esses transportadores de energia intermediários ativam proteínas a jusante que regulam a função celular e a resistência ao estresse, incluindo fatores de transcrição como caixa de garfo Os (FOXOs), receptor ativado ativador de proliferador de peroxissomo coativador 1α (PGC-1α) e fator nuclear 2 relacionado ao fator eritróide 2 (NRF2); quinases como AMP quinase (AMPK); e desacetilases como sirtuinas (SIRTs). O jejum intermitente desencadeia respostas e adaptações neuroendócrinas caracterizadas por baixos níveis de aminoácidos, glicose e insulina. A regulação negativa da via de sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina- insulina 1 (IGF-1) e a redução dos aminoácidos circulantes reprimem a atividade do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), resultando em inibição da síntese proteica e estimulação da autofagia. Durante o jejum, a proporção de AMP para ATP é aumentada e a AMPK é ativada, desencadeando reparo e inibição de processos anabólicos. A acetil coenzima A (CoA) e NAD + servem como cofatores para modificadores epigenéticos, como SIRTs. As SIRT desacetilam FOXOs e PGC-1α, resultando na expressão de genes envolvidos na resistência ao estresse e na biogênese mitocondrial. Coletivamente, o organismo responde ao jejum intermitente, minimizando os processos anabólicos (síntese, crescimento e reprodução), favorecendo os sistemas de manutenção e reparo, melhorando a resistência ao estresse, reciclando moléculas danificadas, estimulando a biogênese mitocondrial e promovendo a sobrevivência celular, as quais suportam melhorias em saúde e resistência a doenças. A abreviatura cAMP indica AMP cíclico, carboidrato CHO, proteína- quinase A de PKA e redução- oxidação redox.
Estudos em animais e seres humanos mostraram que muitos dos benefícios à saúde do jejum intermitente não são simplesmente o resultado da produção reduzida de radicais livres ou da perda de peso. 2-5 Em vez disso, o jejum intermitente provoca respostas celulares adaptativas e evolutivamente conservadas, integradas entre e dentro dos órgãos, de maneira a melhorar a regulação da glicose, aumentar a resistência ao estresse e suprimir a inflamação. Durante o jejum, as células ativam vias que aprimoram as defesas intrínsecas contra o estresse oxidativo e metabólico e aquelas que removem ou reparam moléculas danificadas (Figura 1). 5 Durante o período de alimentação, as células se envolvem em processos específicos de tecido de crescimento e plasticidade. No entanto, a maioria das pessoas consome três refeições por dia, além de lanches, para que o jejum intermitente não ocorra.
2,6 Os estudos pré-clínicos mostram consistentemente a robusta eficácia modificadora da doença do jejum intermitente em modelos animais em uma ampla gama de distúrbios crônicos, incluindo obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, cânceres e doenças neurodegenerativas do cérebro. 3,7-10 O acionamento periódico do interruptor metabólico não apenas fornece as cetonas necessárias para abastecer as células durante o período de jejum, mas também provoca respostas sistêmicas e celulares altamente orquestradas que são transportadas para o estado alimentado para melhorar o desempenho mental e físico, como bem como resistência a doenças. 11,12
Aqui, revisamos estudos em animais e humanos que mostraram como o jejum intermitente afeta os indicadores gerais de saúde e retarda ou reverte os processos de envelhecimento e doença. Primeiro, descrevemos os regimes de jejum intermitente mais comumente estudados e as respostas metabólicas e celulares ao jejum intermitente. Em seguida, apresentamos e discutimos os resultados de estudos pré-clínicos e estudos clínicos mais recentes que testaram regimes de jejum intermitente em pessoas saudáveis e em pacientes com distúrbios metabólicos (obesidade, resistência à insulina, hipertensão ou uma combinação desses distúrbios). Por fim, fornecemos informações práticas sobre como os regimes de jejum intermitente podem ser prescritos e implementados. A prática do jejum de longo prazo (de muitos dias a semanas) não é discutida aqui, e encaminhamos os leitores interessados à experiência clínica europeia com esses protocolos de jejum. 13
Jejum intermitente e comutação metabólica
Figura 2.
Adaptações metabólicas ao jejum intermitente.
Glicose e ácidos graxos são as principais fontes de energia para as células. Após as refeições, a glicose é usada como energia e a gordura é armazenada no tecido adiposo como triglicerídeos. Durante os períodos de jejum, os triglicerídeos são divididos em ácidos graxos e glicerol, que são usados para energia. O fígado converte ácidos graxos em corpos cetônicos, que fornecem uma importante fonte de energia para muitos tecidos, especialmente o cérebro, durante o jejum (Figura 2). No estado alimentado, os níveis sanguíneos dos corpos cetônicos são baixos e, em humanos, aumentam 8 a 12 horas após o início do jejum, atingindo níveis de 2 a 5 mM por 24 horas. 14,15 Nos roedores, ocorre uma elevação dos níveis plasmáticos de cetona dentro de 4 a 8 horas após o início do jejum, atingindo níveis milimolares dentro de 24 horas. 16 O momento dessa resposta fornece algumas indicações dos períodos apropriados para o jejum em regimes de jejum intermitente. 2,3
Nos seres humanos, os três regimes de jejum intermitente mais amplamente estudados são o jejum de dias alternados, jejum intermitente de 5: 2 (jejum 2 dias por semana) e alimentação diária com restrição de tempo. 11 Dietas que reduzem acentuadamente a ingestão calórica em 1 dia ou mais por semana (por exemplo, uma redução de 500 a 700 calorias por dia) resultam em níveis elevados de corpos cetônicos nesses dias. 17-20 A mudança metabólica do uso da glicose como fonte de combustível para o uso de ácidos graxos e corpos cetônicos resulta em uma taxa de troca respiratória reduzida (a proporção de dióxido de carbono produzido por oxigênio consumido), indicando maior flexibilidade metabólica e eficiência da produção de energia a partir de ácidos graxos e corpos cetônicos. 3
Corpos cetônicos não são apenas combustível usado durante períodos de jejum; são moléculas potentes de sinalização com efeitos importantes nas funções das células e órgãos. 21 Os corpos cetônicos regulam a expressão e a atividade de muitas proteínas e moléculas conhecidas por influenciar a saúde e o envelhecimento. Estes incluem o co-ativador γ 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PGC-1α), fator de crescimento 21 de fibroblastos, 22,23 dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD + ), sirtuinas, 24 polimerase 1 de poli (adenosina difosfato [ADP] - ribose) (PARP1) e ADP ribosil ciclase (CD38). 25 Ao influenciar essas principais vias celulares, os corpos cetônicos produzidos durante o jejum têm efeitos profundos no metabolismo sistêmico. Além disso, os corpos cetônicos estimulam a expressão do gene para o fator neurotrófico derivado do cérebro (Figura 2), com implicações para a saúde do cérebro e distúrbios psiquiátricos e neurodegenerativos. 5
Quanto do benefício do jejum intermitente se deve à troca metabólica e quanto à perda de peso? Muitos estudos indicaram que vários dos benefícios do jejum intermitente são dissociados de seus efeitos na perda de peso. Esses benefícios incluem melhorias na regulação da glicose, pressão arterial e frequência cardíaca; a eficácia do treinamento de resistência 26,27; e perda de gordura abdominal 27 (consulte a Seção Suplementar S1).
Jejum intermitente e resistência ao estresse
Em contraste com as pessoas de hoje, nossos ancestrais humanos não consumiam três refeições grandes e espaçadas regularmente, além de lanches, todos os dias, nem viviam uma vida sedentária. Em vez disso, estavam ocupados em adquirir alimentos em nichos ecológicos nos quais as fontes de alimentos eram escassamente distribuídas. Com o tempo, o Homo Sapiens passou por mudanças evolutivas que apoiaram a adaptação à esses ambientes, incluindo alterações cerebrais que permitiram criatividade, imaginação e linguagem e mudanças físicas que permitiram aos membros da espécie percorrer grandes distâncias com seu próprio poder muscular para perseguir presas. 6
Figura 3.
Mecanismos celulares e moleculares subjacentes à melhoria da função orgânica e resistência ao estresse e doenças com comutação metabólica intermitente.
A pesquisa revisada aqui e discutida em mais detalhes em outros lugares 11,12 mostra que a maioria, se não todos os sistemas orgânicos, respondem ao jejum intermitente de maneiras que permitem ao organismo tolerar ou superar o desafio e, em seguida, restaurar a homeostase. A exposição repetida à períodos de jejum resulta em respostas adaptativas duradouras que conferem resistência aos desafios subsequentes. As células respondem ao jejum intermitente por meio de uma resposta coordenada ao estresse adaptativo que leva ao aumento da expressão de defesas antioxidantes, reparo do DNA, controle da qualidade das proteínas, biogênese mitocondrial e autofagia e regulação negativa da inflamação (Figura 3). Essas respostas adaptativas ao jejum e à alimentação são conservadas entre os táxons. 10 Células em todo o corpo e cérebro de animais mantidos em regime de jejum intermitente mostram função aprimorada e resistência robusta a uma ampla gama de insultos potencialmente prejudiciais, incluindo aqueles que envolvem estresse metabólico, oxidativo, iônico, traumático e proteotóxico. 12 O jejum intermitente estimula a autofagia e a mitofagia enquanto inibe a via de síntese proteica do mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos). Essas respostas permitem que as células removam proteínas e mitocôndrias danificadas por oxidação e reciclam constituintes moleculares não danificados, enquanto reduzem temporariamente a síntese global de proteínas para economizar energia e recursos moleculares (Figura 3). Esses caminhos são inexplorados ou suprimidos em pessoas que comem demais e são sedentárias. 12
Efeitos do jejum intermitente na saúde e no envelhecimento
Até recentemente, estudos de restrição calórica e jejum intermitente focavam no envelhecimento e no tempo de vida. Após quase um século de pesquisa sobre restrição calórica em animais, a conclusão geral foi que a ingestão reduzida de alimentos aumenta fortemente a vida útil.
Em um dos primeiros estudos sobre jejum intermitente, Goodrick e colegas relataram que a vida média dos ratos aumenta em até 80% quando mantidos em regime de alimentação em dias alternados, iniciados quando jovens. No entanto, a magnitude dos efeitos da restrição calórica no tempo de vida e no tempo de vida varia e pode ser influenciada por sexo, dieta, idade e fatores genéticos. 7 Uma metanálise dos dados disponíveis de 1934 a 2012 mostrou que a restrição calórica aumenta a expectativa de vida média em 14 a 45% em ratos, mas em apenas 4 a 27% em ratos. 28 Um estudo de 41 linhagens recombinantes de camundongos mostrou ampla variação, variando de uma vida útil substancialmente prolongada a uma vida útil mais curta, dependendo da linhagem e do sexo. 29,30 No entanto, o estudo utilizou apenas um regime de restrição calórica (restrição de 40%) e não avaliou indicadores de saúde, causas de morte ou mecanismos subjacentes. Houve uma relação inversa entre a redução da adiposidade e o tempo de vida 29, sugerindo que os animais com um tempo de vida mais curto tiveram uma maior redução na adiposidade e passaram a passar mais rapidamente para a fome quando submetidos a uma restrição calórica tão severa, enquanto os animais com um tempo de vida prolongado tiveram o mínimo redução de gordura.
Os resultados discrepantes de dois estudos de referência em macacos desafiaram a ligação entre a extensão do tempo de saúde e o tempo de vida com restrição calórica. Um dos estudos, na Universidade de Wisconsin, mostrou um efeito positivo da restrição calórica na saúde e na sobrevivência 31, enquanto o outro estudo, no Instituto Nacional de Envelhecimento, não mostrou redução significativa na mortalidade, apesar de melhorias claras na saúde geral. 32 Diferenças na ingestão calórica diária, início da intervenção, composição da dieta, protocolos alimentares, sexo e antecedentes genéticos podem explicar os efeitos diferenciais da restrição calórica na vida útil dos dois estudos. 7
Em humanos, as intervenções em jejum intermitente melhoram a obesidade, a resistência à insulina, a dislipidemia, a hipertensão e a inflamação. 33 O jejum intermitente parece conferir benefícios à saúde em maior extensão do que pode ser atribuído apenas à redução da ingestão calórica. Em um estudo, 16 participantes saudáveis designados para um regime de jejum em dias alternados por 22 dias perderam 2,5% de seu peso inicial e 4% de massa gorda, com uma diminuição de 57% nos níveis de insulina em jejum. 34 Em dois outros estudos, mulheres com excesso de peso (aproximadamente 100 mulheres em cada estudo) foram designadas para um regime de jejum intermitente de 5: 2 ou uma redução de 25% na ingestão calórica diária. As mulheres nos dois grupos perderam a mesma quantidade de peso durante o período de 6 meses, mas as mulheres do grupo designado ao jejum intermitente 5: 2 tiveram um aumento maior na sensibilidade à insulina e uma redução maior na circunferência da cintura. 20,27
Efeitos físicos e cognitivos do jejum intermitente
Em animais e humanos, a função física é melhorada com o jejum intermitente. Por exemplo, apesar de terem peso corporal semelhante, os camundongos mantidos em jejum em dias alternados têm melhor resistência à corrida do que os que têm acesso ilimitado à comida. O equilíbrio e a coordenação também são aprimorados em animais com regimes de jejum diário restrito ou em dias alternados. 35 Homens jovens que jejuam diariamente por 16 horas perdem gordura, mantendo a massa muscular durante 2 meses de treinamento de resistência. 36.
Estudos em animais mostram que o jejum intermitente melhora a cognição em vários domínios, incluindo memória espacial, memória associativa e memória de trabalho 37; o jejum em dias alternados e a restrição calórica diária revertem os efeitos adversos da obesidade, diabetes e neuroinflamação na aprendizagem espacial e na memória (consulte a Seção S4).
Em um ensaio clínico, adultos mais velhos em regime de restrição calórica a curto prazo melhoraram a memória verbal. 38 Em um estudo envolvendo adultos acima do peso com comprometimento cognitivo leve, 12 meses de restrição calórica levaram a melhorias na memória verbal, função executiva e cognição global. 39 Mais recentemente, um grande ensaio clínico randomizado, multicêntrico, mostrou que 2 anos de restrição calórica diária levaram a uma melhora significativa na memória de trabalho. 40 Certamente, é necessário realizar novos estudos de jejum e cognição intermitentes em idosos, principalmente devido à ausência de terapias farmacológicas que influenciem o envelhecimento cerebral e a progressão de doenças neurodegenerativas. 12
Aplicações clínicas
Nesta seção, revisamos brevemente exemplos de descobertas de estudos de jejum intermitente em modelos pré-clínicos de doenças em animais e em pacientes com várias doenças. Estudos publicados adicionais estão listados na Seção S5.
OBESIDADE E DIABETES MELLITUS
Em modelos animais, a alimentação intermitente melhora a sensibilidade à insulina, evita a obesidade causada por uma dieta rica em gorduras e melhora a retinopatia diabética. 41 Na ilha de Okinawa, a população tradicional geralmente mantém um regime de jejum intermitente e apresenta baixas taxas de obesidade e diabetes mellitus, além de extrema longevidade. 42 Os okinawanos normalmente consomem uma dieta de baixa caloria de fontes pobres em energia, mas ricas em nutrientes, particularmente batata doce de Okinawa, outros vegetais e legumes. 42 Da mesma forma, os membros da Sociedade de Restrição de Calorias, que seguem a dieta CRON (restrição calórica com nutrição ideal) 43-45 apresentam baixas taxas de diabetes mellitus, baixos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina 1, hormônio do crescimento e marcadores de inflamação e estresse oxidativo. 4,20,33,43
Um estudo multicêntrico mostrou que a restrição calórica diária melhora muitos fatores de risco cardiometabólicos em humanos não obesos. 46-50 Além disso, seis estudos de curto prazo envolvendo adultos com sobrepeso ou obesidade mostraram que o jejum intermitente é tão eficaz para a perda de peso quanto as dietas padrão. 51 Dois estudos recentes mostraram que a restrição calórica diária ou jejum intermitente 4: 3 (jejum de 24 horas, três vezes por semana) reverteu a resistência à insulina em pacientes com pré-diabetes ou diabetes tipo 2. 52,53 No entanto, em um estudo de 12 meses comparando jejum de dias alternados, restrição calórica diária e dieta controle, os participantes de ambos os grupos de intervenção perderam peso, mas não apresentaram melhorias na sensibilidade à insulina, nos níveis lipídicos ou na pressão arterial, em comparação com os participantes do grupo controle. 54
DOENÇA CARDIOVASCULAR
O jejum intermitente melhora vários indicadores de saúde cardiovascular em animais e humanos, incluindo pressão arterial; frequência cardíaca em repouso; níveis de lipoproteína de alta densidade e baixa densidade (HDL e LDL) colesterol, triglicerídeos, glicose e insulina; e resistência à insulina. 41,43,47,55 Além disso, o jejum intermitente reduz marcadores de inflamação sistêmica e estresse oxidativo associados à aterosclerose. 17,27,36,56 Análises dos registros eletrocardiográficos mostram que o jejum intermitente aumenta a variabilidade da frequência cardíaca, melhorando o tônus parassimpático em ratos 57 e humanos. 58 O estudo CALERIE (Avaliação abrangente dos efeitos a longo prazo da redução da ingestão de energia) mostrou que uma redução de 12% na ingestão calórica diária por um período de 2 anos melhora muitos fatores de risco cardiovascular em pessoas não obesas. 46-50 Varady et al. relataram que o jejum em dias alternados foi eficaz para perda de peso e cardioproteção em adultos com peso normal e com sobrepeso. 59 As melhorias nos indicadores de saúde cardiovascular geralmente se tornam evidentes dentro de 2 a 4 semanas após o início do jejum em dias alternados e depois se dissipam por um período de várias semanas após o reinício de uma dieta normal. 57
CÂNCER
Mais de um século atrás, Moreschi e Rous descreveram o efeito benéfico do jejum e da restrição calórica em tumores em animais. Desde então, numerosos estudos em animais mostraram que a restrição calórica diária ou o jejum em dias alternados reduz a ocorrência de tumores espontâneos durante o envelhecimento normal em roedores e suprime o crescimento de muitos tipos de tumores induzidos enquanto aumenta sua sensibilidade à quimioterapia e irradiação. 7-9,60 Da mesma forma, acredita-se que o jejum intermitente prejudique o metabolismo energético das células cancerígenas, inibindo seu crescimento e tornando-as suscetíveis a tratamentos clínicos. 61-63 Os mecanismos subjacentes envolvem uma redução da sinalização através dos receptores da insulina e do hormônio do crescimento e um aprimoramento dos fatores de transcrição do fator de caixa 2 da forquilha O (FOXO) e do fator nuclear relacionado ao eritróide 2 (NRF2). A deleção genética de NRF2 ou FOXO1 oblitera os efeitos protetores do jejum intermitente contra a carcinogênese induzida, preservando a extensão da vida útil, 64,65 e a exclusão da FOXO3 preserva a proteção anticâncer, mas diminui o efeito da longevidade. 66 A ativação desses fatores de transcrição e metas a jusante por meio de jejum intermitente pode fornecer proteção contra o câncer, ao mesmo tempo em que aumenta a resistência ao estresse das células normais (Figura 1).
Os ensaios clínicos de jejum intermitente em pacientes com câncer foram concluídos ou estão em andamento. A maioria dos ensaios iniciais se concentrou na conformidade, efeitos colaterais e caracterização de biomarcadores. Por exemplo, um teste de restrição calórica diária em homens com câncer de próstata mostrou excelente adesão (95%) e nenhum evento adverso. 67 Vários estudos de caso envolvendo pacientes com glioblastoma sugerem que o jejum intermitente pode suprimir o crescimento do tumor e prolongar a sobrevida. 9,68 Os estudos em andamento listados no ClinicalTrials.gov concentram-se no jejum intermitente em pacientes com câncer de mama, ovário, próstata, endometrial e colorretal e glioblastoma (consulte a Tabela Suplementar S1). Os regimes específicos de jejum intermitente variam entre os estudos, mas todos envolvem a imposição de jejum intermitente durante a quimioterapia. Nenhum estudo ainda determinou se o jejum intermitente afeta a recorrência do câncer em humanos. 9
DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS
Dados epidemiológicos sugerem que a ingestão excessiva de energia, principalmente na meia-idade, aumenta os riscos de derrame, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. 69 Há fortes evidências pré-clínicas de que o jejum em dias alternados pode atrasar o início e a progressão dos processos da doença em modelos animais da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson. 5,12 O jejum intermitente aumenta a resistência ao estresse neuronal por meio de múltiplos mecanismos, incluindo o reforço da função mitocondrial e o estímulo à autofagia, produção de fatores neurotróficos, defesas antioxidantes e reparo do DNA. 12,70 Além disso, o jejum intermitente aumenta a neurotransmissão inibitória GABAérgica (isto é, neurotransmissão inibitória relacionada ao ácido γ-aminobutírico), que pode prevenir convulsões e excitotoxicidade. Faltam dados de ensaios controlados de jejum intermitente em pessoas em risco ou afetadas por um distúrbio neurodegenerativo. Idealmente, uma intervenção seria iniciada no início do processo da doença e continuada por tempo suficiente para detectar um efeito modificador da doença (por exemplo, um estudo de 1 ano).
ASMA, ESCLEROSE MÚLTIPLA E ARTRITE
A perda de peso reduz os sintomas de asma em pacientes obesos. 72 Em um estudo, os pacientes que aderiram ao regime de jejum de dias alternados apresentaram um nível sérico elevado de corpos cetônicos em dias de restrição energética e perderam peso por um período de 2 meses, durante o qual os sintomas de asma e a resistência das vias aéreas foram mitigados. 17 Uma redução nos sintomas foi associada a reduções significativas nos níveis séricos de marcadores de inflamação e estresse oxidativo. 17 A esclerose múltipla é um distúrbio autoimune caracterizado por desmielinização do axônio e degeneração neuronal no sistema nervoso central. O jejum em dias alternados e ciclos periódicos de 3 dias consecutivos de restrição de energia reduzem a desmielinização autoimune e melhoram o resultado funcional em um modelo de rato com esclerose múltipla (encefalomielite autoimune induzida experimentalmente). 73,74 Dois estudos piloto recentes mostraram que pacientes com esclerose múltipla que aderem a regimes de jejum intermitente apresentam sintomas reduzidos em um período tão curto quanto 2 meses. 73,75 Como reduz a inflamação, 17 também seria de esperar que o jejum intermitente fosse benéfico na artrite reumatóide e, de fato, existem evidências que apoiam seu uso em pacientes com artrite. 76
LESÃO DE TECIDO CIRÚRGICO E ISQUÊMICO
Os regimes de jejum intermitente reduzem os danos nos tecidos e melhoram os resultados funcionais de lesões teciduais traumáticas e isquêmicas em modelos animais. O jejum pré-operatório reduz os danos nos tecidos e a inflamação e melhora os resultados dos procedimentos cirúrgicos. 77 Em modelos animais de lesão cirúrgica vascular, três dias de jejum reduziram a lesão de isquemia- reperfusão no fígado e nos rins e, antes da lesão, resultaram em uma redução na hiperplasia intimal da artéria carótida induzida por trauma. 78 Um estudo randomizado e multicêntrico mostrou que duas semanas de restrição energética diária pré-operatória melhoram os resultados em pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico. 79 Tais achados sugerem que o jejum intermitente pré-operatório pode ser um método seguro e eficaz para melhorar os resultados cirúrgicos.
Vários estudos mostraram efeitos benéficos do jejum intermitente em modelos animais de traumatismo craniano na cabeça ou medula espinhal. O jejum intermitente após a lesão também foi eficaz para melhorar os déficits cognitivos em um modelo de lesão cerebral traumática em ratos. 80 Quando iniciado antes ou depois da lesão da medula espinhal cervical ou torácica, o jejum intermitente reduz os danos nos tecidos e melhora os resultados funcionais em ratos. Evidências emergentes sugerem que o jejum intermitente pode melhorar o desempenho atlético e pode ser uma abordagem prática para reduzir a morbimortalidade associada a lesões traumáticas no cérebro e na medula espinhal em atletas. (Veja a seção acima sobre os efeitos físicos do jejum intermitente.) Estudos em animais mostraram que o jejum intermitente pode proteger o cérebro, o coração, o fígado e os rins contra lesões isquêmicas. No entanto, os potenciais benefícios terapêuticos do jejum intermitente em pacientes com acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio ainda precisam ser testados.
Considerações práticas
Apesar das evidências dos benefícios à saúde do jejum intermitente e de sua aplicabilidade a muitas doenças, existem impedimentos à adoção generalizada desses padrões alimentares na comunidade e pelos pacientes. Primeiro, uma dieta de três refeições com lanches todos os dias é tão arraigada em nossa cultura que uma mudança nesse padrão alimentar raramente será contemplada por pacientes ou médicos. A abundância de alimentos e o amplo marketing nos países desenvolvidos também são grandes obstáculos a serem superados.
Segundo, ao mudar para um regime de jejum intermitente, muitas pessoas experimentam fome, irritabilidade e capacidade reduzida de se concentrar durante períodos de restrição alimentar. No entanto, esses efeitos colaterais iniciais geralmente desaparecem dentro de 1 mês, e os pacientes devem ser avisados desse fato. 17,20,27
Figura 4.
Incorporação de padrões de jejum intermitente na prática e no estilo de vida dos cuidados de saúde.
Terceiro, a maioria dos médicos não são treinados para prescrever intervenções específicas em jejum intermitente. Os médicos podem aconselhar os pacientes a reduzir gradualmente, durante um período de vários meses, a janela de tempo em que consomem alimentos diariamente, com o objetivo de jejuar 16 a 18 horas por dia (Figura 4). Como alternativa, os médicos podem recomendar a dieta 5: 2 em jejum intermitente, com 900 a 1000 calorias consumidas 1 dia por semana no primeiro mês e, em seguida, 2 dias por semana no segundo mês, seguidas de reduções adicionais para 750 calorias 2 dias por semana pelo terceiro mês e, finalmente, 500 calorias, 2 dias por semana, pelo quarto mês. Um nutricionista ou nutricionista deve ser consultado para garantir que as necessidades nutricionais do paciente sejam atendidas e para fornecer aconselhamento e educação contínuos. Como em todas as intervenções no estilo de vida, é importante que os médicos forneçam informações adequadas, comunicação e suporte contínuos e reforço positivo regular.
Conclusões
Estudos pré-clínicos e ensaios clínicos mostraram que o jejum intermitente apresenta benefícios de amplo espectro para muitas condições de saúde, como obesidade, diabetes mellitus, doenças cardiovasculares, cânceres e distúrbios neurológicos. Modelos animais mostram que o jejum intermitente melhora a saúde ao longo da vida, enquanto os estudos clínicos envolvem principalmente intervenções de curto prazo, durante um período de meses. Resta determinar se as pessoas podem manter o jejum intermitente por anos e potencialmente acumular os benefícios observados em modelos animais. Além disso, os estudos clínicos se concentraram principalmente em jovens com sobrepeso e adultos de meia idade, e não podemos generalizar para outras faixas etárias os benefícios e a segurança do jejum intermitente que foram observados nesses estudos.
Embora não compreendamos completamente os mecanismos específicos, os efeitos benéficos do jejum intermitente envolvem troca metabólica e resistência ao estresse celular. No entanto, algumas pessoas são incapazes ou não querem aderir a um regime de jejum intermitente. Ao entender melhor os processos que vinculam o jejum intermitente a amplos benefícios à saúde, podemos desenvolver terapias farmacológicas direcionadas que imitam os efeitos do jejum intermitente sem a necessidade de alterar substancialmente os hábitos alimentares.
Estudos dos mecanismos de restrição calórica e jejum intermitente em modelos animais levaram ao desenvolvimento e teste de intervenções farmacológicas que imitam os benefícios de jejum intermitente que modificam a saúde e a doença. Os exemplos incluem agentes que impõem um leve desafio metabólico (agentes 2-desoxiglucose, metformina e desacoplamento mitocondrial), reforçam a bioenergética mitocondrial (éster de cetona ou ribosídeo de nicotinamida) ou inibem a via mTOR (sirolimus). 12 No entanto, os dados disponíveis em modelos animais sugerem que a segurança e a eficácia dessas abordagens farmacológicas provavelmente são inferiores às do jejum intermitente.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Este artigo foi atualizado em 26 de dezembro de 2019, em NEJM.org.
Agradecemos aos drs. Michel Bernier e Anne E. Burke pela contribuição valiosa, Sr. Marc Raley pelo trabalho em versões anteriores das figuras, Dr. David G. Le Couteur pela assistência na preparação de uma versão anterior do manuscrito e pelo Programa de Pesquisa Intramural de o Instituto Nacional do Envelhecimento, Institutos Nacionais de Saúde, por seu apoio.
Afiliações de autores
Do Ramo de Gerontologia Translacional (RC) e do Laboratório de Neurociências (MPM), Programa de Pesquisa Intramural, Instituto Nacional de Envelhecimento, Institutos Nacionais de Saúde e Departamento de Neurociência, Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins (MPM) - ambos em Baltimore .
Envie solicitações de reimpressão ao Dr. Mattson no Departamento de Neurociência, Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, 725 N. Wolfe St., Baltimore, MD 21205 ou em mmattso2@jhmi.edu.